當(dāng)代新藥研發(fā)的多數(shù)領(lǐng)域是生物學(xué)驅(qū)動的，優(yōu)質(zhì)靶點是尋找新藥的主要瓶頸。但是也有個別領(lǐng)域合成技術(shù)是一個限制因素，抗生素是一個突出例子。只有少數(shù)經(jīng)過進(jìn)化高度優(yōu)化的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以有效地通過細(xì)菌細(xì)胞膜并和靶標(biāo)結(jié)合。事實上嚴(yán)格地講只有細(xì)菌通過生存競爭產(chǎn)生的殺菌物質(zhì)才叫抗生素（antibiotic），而人工合成的抗菌物質(zhì)應(yīng)該叫抗菌素（antibacteria）。

熟悉抗生素的朋友知道抗生素結(jié)構(gòu)都十分復(fù)雜，和其它藥物結(jié)構(gòu)有明顯區(qū)別。著名的Lipinski五規(guī)則也把抗生素作為特例，從另一個側(cè)面說明抗生素為了能穿過競爭對手的細(xì)胞膜是經(jīng)過了漫長篩選過程的。在分子生物學(xué)時代，制藥工業(yè)通過高通量篩選曾找到很多和細(xì)菌生存必要蛋白結(jié)合的小分子配體，但這些化合物的殺菌效果卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如傳統(tǒng)抗生素，主要是過膜性差。非天然產(chǎn)物抗生素屈指可數(shù)。

而天然產(chǎn)物抗生素結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，即使以現(xiàn)在的合成技術(shù)也只有少數(shù)高手可以高效地大幅度改造已有抗生素的結(jié)構(gòu)。哈佛大學(xué)的Andrew Myers是個突出的例子。此人2005年首次全合成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的四環(huán)素，并以此技術(shù)為平臺成立了Tetraphase Pharmaceuticals， 目前市值11億美元。全合成技術(shù)擺脫了抗生素研發(fā)對發(fā)酵中間體的依賴，所以以前無法合成的結(jié)構(gòu)全新四環(huán)素類似物現(xiàn)在可以合成。按照這個思路，Myers上周又獲得2200萬美元資助，成立一大環(huán)內(nèi)酯抗生素研發(fā)公司，諾華、羅氏、葛蘭素的風(fēng)投分支都是投資者。Myers已經(jīng)用全合成技術(shù)合成了200多個結(jié)構(gòu)全新的大環(huán)內(nèi)酯，希望這些化合物會很快進(jìn)入優(yōu)化流程。

有機合成很少能成為新藥發(fā)現(xiàn)的決定性步驟，天然產(chǎn)物的改造是少有的特例。前幾年一個成功的例子是施貴寶的抗癌藥ixabepilone，是由哥倫比亞大學(xué)的Danishefsky教授通過全合成找到的藥物。有機合成被認(rèn)為是一個非常成熟的技術(shù)，然而在實際工作中仍然有大量因為合成難度而放棄的化合物。Tetraphase和ixabepilone的成功說明即使沒有生物學(xué)的突破通過擴大化學(xué)空間仍然可以找到重要新藥。所以這個成熟的技術(shù)還是可以創(chuàng)造很多價值的。